PART 01乳腺癌流行病學
乳腺癌是嚴重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤，獲國家衛生健康委批準，國家癌癥中心基于腫瘤登記及隨訪監測最新數據，在JNCC上發布2022年中國惡性腫瘤疾病負擔情況。數據顯示：2022年中國新發惡性腫瘤病例合計482.47萬，男性253.39萬，女性229.08萬，其中女性乳腺癌35.7萬，位居女性惡性腫瘤發病率第二位；死亡病例合計257.42萬，男性162.93萬，女性94.49萬，女性乳腺癌7.5萬，位居女性惡性腫瘤死亡率第五位[1]。
圖1 2022年中國惡(e)性腫瘤(liu)發病情況(kuang)（圖片(pian)引自中華腫瘤(liu)雜(za)志(zhi)）
圖(tu)2 2022年中國惡(e)性腫瘤(liu)死亡情況（圖(tu)片引(yin)自中華腫瘤(liu)雜志）
PART 02 PIK3CA基因突變導致腫瘤藥物耐藥
在乳腺(xian)癌中約(yue)70%的患者為HR+/HER2-乳腺(xian)癌，常采(cai)用抗雌激素內(nei)分泌(mi)治(zhi)療(liao)，但大(da)約(yue)50%HR+乳腺(xian)癌患者因內(nei)分泌(mi)治(zhi)療(liao)耐(nai)(nai)藥而發生(sheng)疾病進(jin)展[2]，因此內(nei)分泌(mi)治(zhi)療(liao)耐(nai)(nai)藥是臨床上(shang)公認的治(zhi)療(liao)難點(dian)，也(ye)成為亟需(xu)攻(gong)克的難題。
PI3K-Akt信(xin)號(hao)通(tong)(tong)(tong)路作為腫(zhong)瘤(liu)(liu)相關十大信(xin)號(hao)通(tong)(tong)(tong)路之一(yi)，在(zai)調控(kong)腫(zhong)瘤(liu)(liu)惡性進展中(zhong)(zhong)(zhong)扮演著重(zhong)要(yao)角色。PIK3CA基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)編(bian)碼PI3K復合體蛋白催化(hua)亞(ya)基(ji)(ji)P110α，PIK3CA基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)突變(bian)作為一(yi)種(zhong)典型(xing)的(de)致(zhi)癌(ai)突變(bian)，對實體瘤(liu)(liu)的(de)發生(sheng)和發展至關重(zhong)要(yao)。PIK3CA基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)突變(bian)可導致(zhi)腫(zhong)瘤(liu)(liu)對抗(kang)癌(ai)藥(yao)(yao)物(wu)產(chan)生(sheng)耐(nai)藥(yao)(yao)性，其機(ji)制可能與激活PI3K-Akt信(xin)號(hao)通(tong)(tong)(tong)路相關。由PIK3CA基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)突變(bian)導致(zhi)的(de)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)藥(yao)(yao)物(wu)耐(nai)藥(yao)(yao)如下表所示(shi)，其中(zhong)(zhong)(zhong)已(yi)有明確研究表明PIK3CA基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)突變(bian)將引(yin)起乳(ru)腺癌(ai)相關藥(yao)(yao)物(wu)，如曲妥(tuo)珠單抗(kang)、拉帕替尼、他莫(mo)昔芬及氟維司群等藥(yao)(yao)物(wu)產(chan)生(sheng)耐(nai)藥(yao)(yao)[3]。PIK3CA基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)突變(bian)在(zai)中(zhong)(zhong)(zhong)國乳(ru)腺癌(ai)人群中(zhong)(zhong)(zhong)普遍存在(zai)，并在(zai)HR+亞(ya)型(xing)中(zhong)(zhong)(zhong)突變(bian)率較高，達40.9%~50.8%。
PART 03 PI3Kα抑(yi)制(zhi)劑或成為(wei)乳腺(xian)癌(ai)患者(zhe)新的曙光
由于PIK3CA基因突變導致腫瘤(liu)發(fa)生發(fa)展(zhan)及耐藥，PI3Kα抑制劑也成為(wei)了(le)近年來抗腫瘤(liu)藥物研(yan)發(fa)的熱點之一。
01. 阿培利司
阿培利司(si)是由諾華公司(si)研發的(de)一種口服(fu)小分子(zi)特(te)異性PI3Kα抑制劑，FDA于(yu)2019年5月24日批準(zhun)其上市，可與內分泌療法(fa)氟維司(si)群聯用，用于(yu)治療接受(shou)過內分泌療法(fa)后疾(ji)病進展、攜帶PIK3CA基因突變、HR+/HER2-晚期或轉移性絕經后婦女(nv)和男性乳腺(xian)癌患者(zhe)。
02. Inavolisib
Inavolisib是由羅(luo)氏制(zhi)藥研(yan)發的新一(yi)代PI3Kα抑制(zhi)劑，國家藥品監(jian)督(du)管理局于近日正式授予其聯合(he)哌柏西利與內分泌療法用于治療PIK3CA突變、HR+/HER2-、局部晚期或轉移性乳腺癌(ai)成(cheng)人患者的優先審評資格。或將成(cheng)為國內乳腺癌(ai)領域(yu)首個獲批的PI3Kα抑制(zhi)劑。
PART 04 小 結
隨著(zhu)國內外PI3Kα抑(yi)制(zhi)劑的(de)獲批與臨床實驗(yan)的(de)推進，PI3Kα抑(yi)制(zhi)劑有(you)望改變HR+/HER2-晚期(qi)乳(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)一線(xian)治療格(ge)局，也為(wei)這部分(fen)(fen)患(huan)者帶去(qu)新(xin)的(de)生(sheng)機。其中PIK3CA基(ji)(ji)因(yin)檢(jian)測成為(wei)了(le)關鍵步驟，NCCN乳(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)臨床實踐(jian)指南建(jian)議，對于(yu)HR+/HER2-晚期(qi)或(huo)轉移性乳(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)患(huan)者，在基(ji)(ji)于(yu)內分(fen)(fen)泌(mi)治療后疾病(bing)進展(zhan)時應進行PIK3CA基(ji)(ji)因(yin)突變檢(jian)測，根據(ju)基(ji)(ji)因(yin)檢(jian)測結果篩選治療方案，提高(gao)乳(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)患(huan)者生(sheng)存期(qi)與生(sheng)存質量。
參考文獻
[1]鄭榮壽,陳茹(ru),韓冰峰,等. 2022年(nian)中(zhong)國惡性腫(zhong)瘤(liu)流(liu)行情況分析[J]. 中(zhong)華腫(zhong)瘤(liu)雜志, 2024, 46(03)：221-231.
[2]中(zhong)國抗癌協會(hui)腫(zhong)瘤藥物臨床(chuang)研究(jiu)專業委員會(hui),等.PI3K/AKT/mTOR 信號(hao)通路抑(yi)制劑治療乳(ru)腺癌臨床(chuang)應(ying)用(yong)專家(jia)共識[J]. 中(zhong)華腫(zhong)瘤雜志(zhi), 2022,44(7):673-692.
[3]鄭丹,鮑(bao)蕾(lei)蕾(lei),卞俊.靶(ba)向PIK3CA突變的(de)抗腫瘤藥物研究進(jin)展[J].中(zhong)國腫瘤生物治療雜志,2024,31(02):175-182.
[4] NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Breast Cancer(2022.V1).