1. 定義
雙打擊淋(lin)巴瘤(liu)( double hit lymphoma，DHL) 是一類高(gao)侵襲性(xing) B 細(xi)胞淋(lin)巴瘤(liu)，其細(xi)胞遺傳學(xue)特征為伴有 MYC 和(he) BCL2 基因重(zhong)(zhong)排(pai)(pai)，或者 MYC 和(he) BCL6 基因重(zhong)(zhong)排(pai)(pai)。如果同時(shi)具有 MYC、BCL2 和(he) BCL6 基因重(zhong)(zhong)排(pai)(pai)，則為三打擊淋(lin)巴瘤(liu)( triple hit lymphoma，THL)。
WHO將雙打擊(ji)/三打擊(ji)淋巴瘤(liu)(liu)(liu)單獨列為“高級別B細胞淋巴瘤(liu)(liu)(liu),伴MYC、BCL2和BCL6重排”，其(qi)特性(xing)介于彌漫(man)性(xing)大B細胞淋巴瘤(liu)(liu)(liu)（DLBCL）和Burkitt淋巴瘤(liu)(liu)(liu)之間。
CSCO淋巴瘤診療指南2021版中(zhong)“高級別B細胞(bao)淋巴瘤”截圖
2. 基因(yin)簡介(jie)
MYC 基(ji)因(yin)(yin)(特指(zhi) c-MYC)定(ding)位于 8 號(hao)染色(se)(se)體，它編碼(ma)的 MYC 蛋白在調(diao)節細胞生(sheng)長、分化(hua)(hua)及惡性轉化(hua)(hua)中發揮重要作用(yong)。正常狀(zhuang)態(tai)下，MYC 基(ji)因(yin)(yin)的調(diao)控(kong)是一(yi)種非(fei)腫(zhong)瘤(liu)性調(diao)控(kong)。生(sheng)長因(yin)(yin)子通過(guo)激(ji)活 MYC 的增強子區域進而激(ji)活 MYC 基(ji)因(yin)(yin)表達。在腫(zhong)瘤(liu)狀(zhuang)態(tai)下，MYC 基(ji)因(yin)(yin)的調(diao)控(kong)出(chu)現異(yi)常，可以通過(guo)染色(se)(se)體易位、基(ji)因(yin)(yin)突變、基(ji)因(yin)(yin)拷貝(bei)數變異(yi)導(dao)致 MYC 蛋白過(guo)表達，最終導(dao)致細胞失(shi)控(kong)性生(sheng)長。
BCL2基(ji)因(yin)(yin)(yin)位于 18 號染色(se)體上，是(shi)一種原(yuan)癌基(ji)因(yin)(yin)(yin)，主要發揮抗凋(diao)亡作(zuo)用。BCL2基(ji)因(yin)(yin)(yin)過(guo)度(du)表(biao)達并不影(ying)響細(xi)胞(bao)增殖和加速細(xi)胞(bao)分裂，而是(shi)作(zuo)為抗凋(diao)亡因(yin)(yin)(yin)子抑制(zhi)線(xian)粒體的(de)凋(diao)亡，通過(guo)延長腫瘤細(xi)胞(bao)生存使(shi)細(xi)胞(bao)發生惡變。
BCL6基因是位于染色體3q27的(de)一個(ge)原癌(ai)基因，為 DLBCL 最常見的(de)基因異常。BCL6涉(she)及抑制細(xi)(xi)胞分化(hua)和促進(jin)細(xi)(xi)胞增(zeng)(zeng)殖。異常表達BCL6 可直接(jie)調節細(xi)(xi)胞分化(hua)、增(zeng)(zeng)殖和凋亡，促進(jin)腫瘤生(sheng)長(chang)導致(zhi)生(sheng)發中(zhong)心衍生(sheng)的(de)B 細(xi)(xi)胞發生(sheng)惡性轉化(hua)，最終(zhong)導致(zhi)腫瘤細(xi)(xi)胞的(de)過度增(zeng)(zeng)生(sheng)。
3.雙打擊淋巴(ba)瘤的發生率(lv)和臨床表現
近年(nian)來的(de)(de)研(yan)究(jiu)表明，DHL的(de)(de)發(fa)生率或(huo)檢出率有所上升(sheng)。有研(yan)究(jiu)采用FISH的(de)(de)方法檢測了303例初治的(de)(de)DLBCL，發(fa)現MYC基因重排的(de)(de)發(fa)生率為14%，其中11%為MYC/BCL2的(de)(de) DHL，還有3%為THL。
在臨床表現方(fang)面，MYC/BCL2 雙打擊淋(lin)巴(ba)瘤的(de)發(fa)病年齡通常較大，男性(xing)多見，少數患者既(ji)往有濾(lv)泡性(xing)淋(lin)巴(ba)瘤的(de)病史。
4.MYC、BCL2、BCL6基因FISH檢(jian)測在臨(lin)床診療(liao)中(zhong)的應用(yong)
① 診(zhen)斷(duan)淋(lin)巴瘤類(lei)型
DHL的(de)病理組織學形態上無特(te)殊改變，根(gen)據WHO的(de)定(ding)義(yi)，只有通過(guo)分子遺(yi)傳學檢測(ce) MYC和 BCL2／BCL6基因的(de)易位才能診斷為 DHL／THL，目(mu)前(qian)FISH 檢測(ce)是國內各大醫(yi)院(yuan)檢測(ce)DHL／THL 的(de)主要手段，雙色分離探(tan)針或融合探(tan)針均可使用(yong)。
MYC基(ji)因重(zhong)排(pai)是(shi)Burkitt淋巴瘤特征(zheng)性的基(ji)因改變，80%涉(she)及(ji)IGH基(ji)因導致易位(wei) t(8;14)(q24;q32)。Burkitt淋巴瘤往往具有單獨(du)的MYC基(ji)因重(zhong)排(pai)，而DLBCL 和還(huan)可發生(sheng)BCL2、BCL6、CCND1等基(ji)因的易位(wei)。
BCL2原癌(ai)基因(yin)涉(she)及t(14;18) (q32;q21)相互易位，導致(zhi)與IGH基因(yin)發生(sheng)融(rong)合，在(zai)約80%～85%的濾泡(pao)性淋巴瘤中會(hui)發生(sheng)BCL2/IGH重(zhong)排。
在DLBCL中，BCL6基因可與多種基因發生(sheng)相互易位，發生(sheng)率為20-40%；在濾泡性淋(lin)巴瘤中發生(sheng)率為5-15%。
② 判斷淋巴瘤患者預后
研(yan)究表明，DHL的預后(hou)極(ji)差，中位生存期(qi)介于(yu)(yu)0.2~1.5年。有研(yan)究對(dui)經(jing)治(zhi)療（R-CHOP方案(an)：利妥(tuo)昔單抗、環(huan)磷酰胺、多柔比星、長(chang)春新堿和(he)潑尼松）后(hou)的DLBCL患者治(zhi)療結(jie)(jie)果進行統計，結(jie)(jie)果顯示(shi)，DHL的中位生存期(qi)僅(jin)為13個月(yue)，顯著低于(yu)(yu)非DHL的DLBCL(95個月(yue))。目前的觀點認為可能是MYC和(he)BCL2基因(yin)改變的協同(tong)機制所(suo)致，使得DHL的侵襲性(xing)較(jiao)強，對(dui)于(yu)(yu)免疫化療的敏感性(xing)欠佳。
多數DHL患者(zhe)表(biao)現(xian)為病(bing)期晚，因(yin)此DHL的國(guo)際預(yu)后(hou)指(zhi)數(international prognostic index，IPI)通(tong)常較高(gao)(gao)(高(gao)(gao)中危和高(gao)(gao)危)。
DHL/THL目前尚無標準的(de)治(zhi)(zhi)療方案(an)，最佳治(zhi)(zhi)療方案(an)的(de)確定(ding)仍需大(da)樣本(ben)、前瞻性的(de)臨床(chuang)研究，以(yi)加深對(dui)DHL的(de)認識與(yu)了解，從而為今后針對(dui)這一(yi)類型的(de)淋巴瘤(liu)精準個體化(hua)治(zhi)(zhi)療奠定(ding)基礎。
結 語
DHL臨床(chuang)行(xing)為具有高度侵襲性，化療效(xiao)果差(cha)，無論(lun)是否(fou)積極治(zhi)療，中位(wei)生存期僅0.2～1.5年。因此加(jia)強(qiang)對雙打擊(ji)彌漫(man)性大(da)B細胞淋(lin)巴瘤的認識有利于(yu)指導(dao)臨床(chuang)治(zhi)療和(he)對預后的判斷。