01.黑色素瘤(liu)
黑色素(su)瘤(liu)(liu)(liu)通(tong)常指(zhi)惡(e)性黑色素(su)瘤(liu)(liu)(liu)，是一種(zhong)由皮(pi)膚和其他(ta)器官黑色素(su)細胞產生的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)，起(qi)源自胚胎期神(shen)經脊(ji)，多(duo)發生于皮(pi)膚，也可見于黏(nian)膜和內臟[1]。黑色素(su)瘤(liu)(liu)(liu)高發于成人(ren)，皮(pi)膚白皙的(de)(de)白種(zhong)人(ren)發病(bing)率(lv)(lv)高，且近年來以每年3%~7%的(de)(de)比例遞增(zeng)，在(zai)美(mei)國腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)學年會（ASCO）的(de)(de)報道(dao)中，惡(e)性黑色素(su)瘤(liu)(liu)(liu)已成為發病(bing)率(lv)(lv)增(zeng)長最快的(de)(de)惡(e)性腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)之一[2]。深色皮(pi)膚的(de)(de)亞洲人(ren)和非洲人(ren)發病(bing)率(lv)(lv)較(jiao)低，我國人(ren)群好發于肢端皮(pi)膚，如足底(di)、足趾、手指(zhi)末(mo)端和甲(jia)下等(deng)部位(wei)。與其他(ta)實體瘤(liu)(liu)(liu)相比，黑色素(su)瘤(liu)(liu)(liu)致死年齡更低、治療(liao)率(lv)(lv)低且預(yu)后較(jiao)差(cha)。
02.BRAF與黑色(se)素瘤
黑色(se)(se)素(su)(su)(su)細(xi)胞發(fa)生DNA損(sun)傷為(wei)惡性(xing)黑色(se)(se)素(su)(su)(su)瘤(liu)的基本(ben)病(bing)(bing)因(yin)(yin)(yin)，但關于黑色(se)(se)素(su)(su)(su)瘤(liu)的病(bing)(bing)因(yin)(yin)(yin)尚未完全清楚。膚色(se)(se)白皙(xi)、長期(qi)日光暴曬、有黑色(se)(se)素(su)(su)(su)瘤(liu)家(jia)族史或黑色(se)(se)素(su)(su)(su)瘤(liu)病(bing)(bing)史等均是(shi)黑色(se)(se)素(su)(su)(su)瘤(liu)的危險因(yin)(yin)(yin)素(su)(su)(su)。此外，基因(yin)(yin)(yin)突(tu)變與黑色(se)(se)素(su)(su)(su)瘤(liu)的發(fa)生存(cun)在相關性(xing)，大約(yue)50%的黑色(se)(se)素(su)(su)(su)瘤(liu)患(huan)者(zhe)BRAF基因(yin)(yin)(yin)存(cun)在突(tu)變。BRAF基因(yin)(yin)(yin)位于人類7號(hao)染色(se)(se)體長臂上(shang)，編碼RAF家(jia)族絲(si)氨酸/蘇氨酸蛋白激(ji)(ji)酶，作用于MAPK/ERK信號(hao)通路，從而影響細(xi)胞的分裂增(zeng)殖(zhi)(zhi)與分化。正(zheng)常情況下BRAF蛋白需由RAS激(ji)(ji)酶磷酸化激(ji)(ji)活(huo)，而BRAF基因(yin)(yin)(yin)突(tu)變后(hou)無(wu)需上(shang)游激(ji)(ji)活(huo)指(zhi)令(ling)則可使BRAF蛋白處(chu)于激(ji)(ji)活(huo)狀態，從而使腫瘤(liu)細(xi)胞分裂增(zeng)殖(zhi)(zhi)，其中以BRAF V600E突(tu)變最為(wei)常見。
圖(tu) 1 MAPK信號通路(lu)
03.BRAF抑制劑(ji)治療BRAF陽性突變(bian)黑色素瘤
美國食品藥品監督管理局（FDA）于2011年8月批(pi)準維(wei)莫非(fei)(fei)尼(ni)上市(shi)，用于BRAF突(tu)變進展(zhan)期(qi)(qi)黑(hei)(hei)色素(su)(su)瘤的(de)治療。同(tong)時，維(wei)莫非(fei)(fei)尼(ni)于2017年3月獲批(pi)在(zai)中國上市(shi)，用于BRAF V600突(tu)變陽性的(de)不可切除或轉移性黑(hei)(hei)色素(su)(su)瘤。一項入(ru)組675例患者的(de)研(yan)究(jiu)(jiu)表明維(wei)莫非(fei)(fei)尼(ni)顯著提高了(le)患者的(de)總體緩解率（ORR，由(you)9%增至(zhi)57%），延(yan)長了(le)患者的(de)中位(wei)無(wu)進展(zhan)生(sheng)存期(qi)(qi)（PFS，由(you)1.6個(ge)月延(yan)長至(zhi)6.9個(ge)月，P＜0.001）和總生(sheng)存期(qi)(qi)（OS，由(you)9.7個(ge)月延(yan)長至(zhi)13.6個(ge)月，P=0.0008）[3]。Si等[4]針(zhen)對中國BRAF V600突(tu)變陽性晚期(qi)(qi)黑(hei)(hei)色素(su)(su)瘤Ⅰ期(qi)(qi)研(yan)究(jiu)(jiu)中納入(ru)46例中國初治以及復治晚期(qi)(qi)黑(hei)(hei)色素(su)(su)瘤患者，結(jie)果顯示維(wei)莫非(fei)(fei)尼(ni)在(zai)中國患者中的(de)療效(xiao)ORR為52.2%，中位(wei)PFS為8.3個(ge)月，中位(wei)OS為13.5個(ge)月，且安全性可控。
表1維莫非尼單藥(yao)在(zai)晚期黑色(se)素瘤中(zhong)應用(yong)的主要研究(jiu)[5]
此外，FDA于2013年(nian)5月批準(zhun)繼維莫非尼(ni)后的(de)另(ling)一種BRAF抑(yi)制劑(ji)達拉非尼(ni)上市。部(bu)分(fen)BRAF抑(yi)制劑(ji)單藥(yao)(yao)治(zhi)療患者在半年(nian)至一年(nian)后出現耐(nai)(nai)藥(yao)(yao)，研究表明BRAF抑(yi)制劑(ji)的(de)耐(nai)(nai)藥(yao)(yao)機(ji)制主要包括：上游(you)NRAS基(ji)因突變活化、下(xia)游(you)MEK或ERK基(ji)因突變活化等，繼而導致疾病(bing)進展。
04.達拉非尼(ni)聯合曲美(mei)替(ti)尼(ni)治(zhi)療BRAF陽性突變黑色素
基于(yu)單藥治療(liao)出現耐藥的現象(xiang)，采用聯合(he)療(liao)法(fa)可能能夠更廣(guang)泛持久地抑制MAPK通路的激活。因此(ci)，FAD于(yu)2014年批(pi)準達拉(la)非(fei)尼(ni)(ni)（BRAF抑制劑(ji)(ji)）聯合(he)曲美替尼(ni)(ni)（MEK抑制劑(ji)(ji)）治療(liao)BRAF V600E/K突(tu)(tu)變(bian)型轉移性(xing)黑(hei)(hei)色(se)素瘤。同(tong)時，2019年12月，國家(jia)藥品監(jian)督管理局宣布(bu)，達拉(la)非(fei)尼(ni)(ni)和曲美替尼(ni)(ni)聯合(he)治療(liao)藥物在中(zhong)國獲批(pi)上(shang)市，適用于(yu)治療(liao)BRAF V600突(tu)(tu)變(bian)陽性(xing)不可切(qie)除或轉移性(xing)黑(hei)(hei)色(se)素瘤。
2017年(nian)(nian)(nian)9月發表于新英格蘭雜志(zhi)上的一項(xiang)研究針對(dui)(dui)達拉非(fei)尼(ni)聯(lian)(lian)合(he)曲美(mei)替(ti)尼(ni)對(dui)(dui)III期(qi)BRAF V600突變黑色素瘤(liu)患者(zhe)(zhe)的術后效(xiao)果進行評(ping)估。該項(xiang)研究共納入870名完成手術的III期(qi)BRAF V600突變黑色素瘤(liu)患者(zhe)(zhe)，隨機將其(qi)分(fen)為(wei)兩組(zu)(zu)，聯(lian)(lian)合(he)治療組(zu)(zu)患者(zhe)(zhe)接受(shou)達拉非(fei)尼(ni)（150mg，每(mei)日兩次）聯(lian)(lian)合(he)曲美(mei)替(ti)尼(ni)（2mg，每(mei)日一次）治療（n=438）；對(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)患者(zhe)(zhe)接受(shou)兩片匹配(pei)的安慰(wei)劑治療（n=432），持續12個月，平均隨訪(fang)期(qi)為(wei)2.8年(nian)(nian)(nian)。結果表明聯(lian)(lian)合(he)治療組(zu)(zu)3年(nian)(nian)(nian)無(wu)進展生存率(lv)為(wei)58%，對(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)為(wei)39%（95%CI，0.39-0.58；P＜0.001）。聯(lian)(lian)合(he)治療組(zu)(zu)3年(nian)(nian)(nian)總(zong)生存率(lv)為(wei)86%，對(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)為(wei)77%，且未發生嚴(yan)重安全事件[6]。
圖(tu)2III期BRAF V600突變黑(hei)色素瘤患者3年(nian)無進展生存率(lv)和總生存率(lv)
2019年(nian)(nian)(nian)(nian)7月(yue)發表于(yu)新英格蘭(lan)雜志上(shang)的另(ling)一項研究納入(ru)563名BRAF陽性(xing)突變黑色素瘤患者(zhe)接(jie)受達拉非尼(ni)（150mg，每(mei)(mei)日(ri)兩次）聯(lian)合曲美替尼(ni)（2mg，每(mei)(mei)日(ri)一次）治療，并將其隨機分為(wei)COMBI-D組(zu)（n=211，主要(yao)觀察(cha)無進(jin)(jin)展生(sheng)(sheng)存(cun)期(qi)）及(ji)COMBI-V組(zu)（n=352，主要(yao)觀察(cha)總生(sheng)(sheng)存(cun)期(qi)），平均隨訪(fang)期(qi)為(wei)22個月(yue)（0-76月(yue)）。結果表明(ming)COMBI-D組(zu)4年(nian)(nian)(nian)(nian)無進(jin)(jin)展生(sheng)(sheng)存(cun)率(lv)為(wei)21%（95%CI，17-24），5年(nian)(nian)(nian)(nian)無進(jin)(jin)展生(sheng)(sheng)存(cun)率(lv)為(wei)19%（95%CI，15-22）；COMBI-D組(zu)4年(nian)(nian)(nian)(nian)總存(cun)率(lv)為(wei)37%（95%CI，33-42），5年(nian)(nian)(nian)(nian)總生(sheng)(sheng)存(cun)率(lv)為(wei)34%（95%CI，30-38）。109名患者(zhe)出(chu)現完全(quan)緩解，5年(nian)(nian)(nian)(nian)總生(sheng)(sheng)存(cun)率(lv)達71%（95%CI，62-79）[7]。
圖3 BRAF陽性突變(bian)黑色素瘤患(huan)者無(wu)進展(zhan)生(sheng)存率(lv)和總生(sheng)存率(lv)
05.小結
BRAF基(ji)因突(tu)變在黑色素(su)瘤中起著至關(guan)重(zhong)要(yao)的(de)作用，針對檢(jian)出BRAF V600突(tu)變的(de)患者進行BRAF抑制(zhi)劑(ji)單藥或聯(lian)合MEK抑制(zhi)劑(ji)治(zhi)療均(jun)具有較(jiao)好的(de)臨(lin)床療效。因此，及時(shi)進行BRAF基(ji)因檢(jian)測有助于評估患者是否需(xu)要(yao)使用靶(ba)向藥物，制(zhi)定精準治(zhi)療方(fang)案。
參考文獻
[1]毛愛迪,陳愛軍,王萍.惡性黑色(se)素瘤治(zhi)療最新(xin)研究進(jin)展(zhan)[J].重慶醫學,2021,50(20):3581-3585.
[2] 趙辨.中國臨床皮膚病學[M].第2版.南京:江蘇(su)科技(ji)技(ji)術出版社(she),2017.
[3] McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in braf (v600e) and braf (v600k) mutation-positive melanoma