2018-02-28 fwcomd 阜外精準醫學
【Nature Medicine 專(zhuan)題評論】腫瘤的治療已(yi)實現針對不同個(ge)體(ti)因人(ren)而異，量體(ti)裁衣式的精(jing)(jing)準(zhun)醫(yi)療，然而，心血管領(ling)域精(jing)(jing)準(zhun)醫(yi)療的實施仍(reng)處(chu)于起(qi)步階段。隨著我(wo)們對疾病發病機制及新型治療方式選擇的不斷(duan)理解(jie)，在心血管領(ling)域實行個(ge)體(ti)化的精(jing)(jing)準(zhun)醫(yi)療時代已(yi)經到(dao)來！
心(xin)血管(guan)疾病(bing)遺傳學研究在(zai)發(fa)現(xian)新的(de)治療靶點中已(yi)取(qu)得(de)了重要成果。例(li)如，具有編碼(ma)運輸(shu)PCSK9蛋白的(de)基(ji)因失活突變(bian)的(de)人，其心(xin)臟病(bing)發(fa)作風險會(hui)很低(di)，據(ju)此研發(fa)出靶向于這(zhe)種蛋白質的(de)治療抗體(ti)。但是，基(ji)于不同個(ge)體(ti)基(ji)因型或生物標(biao)志(zhi)物數(shu)據(ju)對心(xin)血管(guan)疾病(bing)患者進行個(ge)性化治療的(de)應用，目前只有少數(shu)幾種方法(fa)具有臨(lin)床意義。
受基因(yin)多態性影響的心血(xue)管藥物主要有華法林和氯吡格(ge)雷。對(dui)華法(fa)林而言，患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)服用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)最佳(jia)劑(ji)量標(biao)準部分(fen)取(qu)決于(yu)該(gai)藥物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)子靶(ba)標(biao)基(ji)因(yin)VKORC1和(he)藥效(xiao)調控基(ji)因(yin)CYP2C9的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)態性(xing)；對(dui)氯吡格雷而言，編碼(ma)CYP2C19酶的(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)因(yin)多(duo)態性(xing)影(ying)響(xiang)(xiang)藥效(xiao)。遺傳(chuan)變異也會(hui)影(ying)響(xiang)(xiang)調節血脂(zhi)類藥物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)應。例如(ru)，轉(zhuan)運蛋(dan)白(bai)(bai)SLCO1B1的(de)(de)(de)(de)(de)遺傳(chuan)多(duo)態性(xing)是肌病(bing)（汀類藥物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)嚴重副作(zuo)用(yong)）的(de)(de)(de)(de)(de)危險因(yin)素。藥物(wu)達(da)(da)塞(sai)曲(qu)匹(pi)可通過抑制(zhi)膽固醇酯(zhi)轉(zhuan)移蛋(dan)白(bai)(bai)（CETP）來提高高密度脂(zhi)蛋(dan)白(bai)(bai)（HDL）的(de)(de)(de)(de)(de)水(shui)平。雖然達(da)(da)塞(sai)曲(qu)匹(pi)和(he)其(qi)他CETP抑制(zhi)劑(ji)在(zai)臨床(chuang)試(shi)驗中不盡人意，但(dan)回顧性(xing)分(fen)析表明，達(da)(da)塞(sai)曲(qu)匹(pi)可能對(dui)編碼(ma)腺苷酸環(huan)化酶9基(ji)因(yin)特(te)定基(ji)因(yin)型的(de)(de)(de)(de)(de)個體更有(you)益，檢驗這(zhe)一假(jia)說的(de)(de)(de)(de)(de)臨床(chuang)試(shi)驗正在(zai)進行。
反映個體(ti)炎癥狀(zhuang)態的(de)(de)C-反應蛋白（CRP）水平作(zuo)為一種基于(yu)血液的(de)(de)生物(wu)標(biao)志物(wu)，正在成為預測心肌梗塞治療(liao)效(xiao)果的(de)(de)重要(yao)參數。他汀類藥物最(zui)初(chu)用(yong)于降(jiang)低(di)(di)低(di)(di)密度脂(zhi)蛋白的(de)(de)水平，但其本身也(ye)(ye)具有抗(kang)(kang)炎作用(yong)。他汀類藥物對(dui)低(di)(di)密度脂(zhi)蛋白水平正(zheng)常但CRP水平高的(de)(de)患者(zhe)確有療效(xiao)，這(zhe)也(ye)(ye)驗(yan)證了(le)他的(de)(de)抗(kang)(kang)炎效(xiao)果。運用(yong)這(zhe)一理念，最(zui)近一項用(yong)抗(kang)(kang)體阻斷炎性(xing)細胞因子(zi)IL-1b的(de)(de)臨床(chuang)試驗(yan)表明，針對(dui)性(xing)的(de)(de)抗(kang)(kang)炎藥物可(ke)以預防高血CRP水平的(de)(de)個體發生心臟(zang)不良事件(jian)。 其抗(kang)(kang)體卡那制劑的(de)(de)效(xiao)價與其降(jiang)低(di)(di)血液CRP水平的(de)(de)能力相關(guan)，這(zhe)表明只有具有高CRP水平的(de)(de)患者(zhe)可(ke)能從這(zhe)種治(zhi)療中(zhong)受益。
卡(ka)那制劑的(de)(de)成功應(ying)用也(ye)為最(zui)近發(fa)現的(de)(de)炎癥與血細胞老化之間(jian)的(de)(de)關聯的(de)(de)開辟了(le)不(bu)同(tong)類型(xing)的(de)(de)患(huan)者分層策(ce)略。 隨著年齡(ling)的(de)(de)(de)增長，造血(xue)干細胞(bao)發生突(tu)(tu)變，會導致突(tu)(tu)變血(xue)細胞(bao)不斷積累。 這種現象被稱為克(ke)(ke)隆(long)性(xing)血(xue)細胞(bao)生成(cheng)，是(shi)白血(xue)病和(he)心(xin)臟病的(de)(de)(de)風險因素(su)。 最近(jin)的(de)(de)(de)研(yan)究表明，心(xin)血(xue)管疾病風險的(de)(de)(de)增加(jia)可能(neng)(neng)(neng)是(shi)由于突(tu)(tu)變血(xue)細胞(bao)的(de)(de)(de)炎性(xing)升(sheng)高(gao)，包括IL-1b產量增加(jia)。 事實(shi)上，由克(ke)(ke)隆(long)性(xing)造血(xue)功能(neng)(neng)(neng)引起的(de)(de)(de)炎癥加(jia)劇可能(neng)(neng)(neng)部分(fen)(fen)解釋了為什(shen)么年齡(ling)是(shi)心(xin)臟病發生的(de)(de)(de)強風險因素(su)。 根(gen)據這一思(si)路，具有(you)高(gao)水平克(ke)(ke)隆(long)血(xue)細胞(bao)生成(cheng)的(de)(de)(de)患者（如通過(guo)血(xue)細胞(bao)的(de)(de)(de)突(tu)(tu)變分(fen)(fen)析(xi)所檢測的(de)(de)(de)）更有(you)可能(neng)(neng)(neng)從用抗炎劑治療中獲益(yi)。
另一個新興領域是(shi)腸道(dao)微生物對心血管系統的影響。例(li)如，腸道中特(te)定(ding)(ding)類型的(de)細菌利(li)用特(te)定(ding)(ding)飲食成(cheng)(cheng)分可(ke)以產(chan)生促進動脈粥樣硬化或血栓形成(cheng)(cheng)的(de)化合物(wu)(wu)。開發微(wei)生物(wu)(wu)組(zu)靶(ba)向治(zhi)療(liao)(liao)，就可(ke)以對個體(ti)的(de)微(wei)生物(wu)(wu)組(zu)進行分析以指(zhi)導選擇治(zhi)療(liao)(liao)方(fang)式。
新型血液(ye)生物標(biao)志物的開發（不僅(jin)僅(jin)是脂蛋白和CRP水平）也可(ke)能開辟精(jing)準治療的新途(tu)徑。值得注意的(de)是，最近的(de)證(zheng)據表(biao)明，血(xue)液(ye)中高(gao)水平的(de)神經(jing)酰(xian)胺（一種脂(zhi)質）可(ke)能與心臟事件風(feng)險增加有關(guan)。這一發現可(ke)能會激發對降低神經(jing)酰(xian)胺水平療(liao)法的(de)探索。
心(xin)(xin)血管疾病的(de)藥(yao)物(wu)開發極具(ju)挑戰性——臨(lin)床試驗通(tong)常需要大(da)量(liang)患者長期服用，并且(qie)對(dui)不(bu)良副作(zuo)用的(de)耐受性非常低(di)。較其他生物(wu)醫學(xue)領域而言，這些(xie)情(qing)況明顯阻礙了新藥(yao)開發的(de)步伐。然(ran)而，最近關于疾病發病機制及(ji)新型治療靶點的(de)發現，對(dui)心(xin)(xin)血管領域精準醫學(xue)的(de)應(ying)用具(ju)有重(zhong)要意義，可(ke)為不(bu)同患者提供更多(duo)種(zhong)有效的(de)治療方案(an)。
參考文獻(xian)：Taking personalized medicine to heart. Nature Medicine 24, 113 (2018)