本文(wen)由1例高脂血癥患者使用阿托伐他汀治療引(yin)起橫紋(wen)肌溶(rong)解不(bu)良反應的病例報(bao)告展開，結(jie)合國內外(wai)指南(nan)、臨床(chuang)研究與文(wen)獻報(bao)告，探討基(ji)因(yin)(yin)多態性對他汀類相關肌損傷的影響以及基(ji)于藥(yao)物基(ji)因(yin)(yin)組(zu)學(xue)的臨床(chuang)監測要點(dian)與精(jing)準用藥(yao)建(jian)議。
病例信息
患(huan)(huan)者(zhe)，女，55歲，體重75kg，身高(gao)(gao)167cm，于2017年(nian)(nian)3月(yue)(yue)(yue)17日主因(yin)“服用他(ta)(ta)汀(ting)類藥(yao)物2年(nian)(nian)，雙下肢小(xiao)腿(tui)瘀斑伴(ban)脹(zhang)痛(tong)半月(yue)(yue)(yue)”入(ru)院(yuan)。患(huan)(huan)者(zhe)2年(nian)(nian)前(qian)因(yin)高(gao)(gao)脂血癥規律(lv)口服阿托伐他(ta)(ta)汀(ting)（立普妥）1片(pian) qd治療(liao)(liao)(liao)。半月(yue)(yue)(yue)前(qian)無明(ming)(ming)顯誘因(yin)出現雙下肢小(xiao)腿(tui)瘀斑，不規則片(pian)狀，伴(ban)雙下肢脹(zhang)痛(tong)，活動時明(ming)(ming)顯，伴(ban)麻木(mu)，不伴(ban)發涼(liang)等(deng)，逐漸加(jia)重，后(hou)影響患(huan)(huan)者(zhe)走路、睡覺，無發熱。患(huan)(huan)者(zhe)于院(yuan)外(wai)治療(liao)(liao)(liao)，未予(yu)特(te)殊治療(liao)(liao)(liao)。半月(yue)(yue)(yue)來患(huan)(huan)者(zhe)癥狀逐漸加(jia)重，來我院(yuan)介入(ru)血管(guan)外(wai)科門診(zhen)，行小(xiao)腿(tui)CT示：雙下肢輕度水腫，查生化示：肌(ji)紅蛋白 681.7ng/ml、肌(ji)酸激酶1007 IU/L，為(wei)求(qiu)進一步診(zhen)治入(ru)院(yuan)。患(huan)(huan)者(zhe)既往無其他(ta)(ta)心腦血管(guan)及代謝系統(tong)疾病。根(gen)據患(huan)(huan)者(zhe)病歷特(te)點，主治醫師(shi)診(zhen)斷雙側小(xiao)腿(tui)橫紋(wen)肌(ji)溶解基本(ben)明(ming)(ming)確，考慮可(ke)能與他(ta)(ta)汀(ting)類藥(yao)物相關，予(yu)停用阿托伐他(ta)(ta)汀(ting)治療(liao)(liao)(liao)，具體病因(yin)請臨床藥(yao)師(shi)會診(zhen)。
臨床(chuang)藥師查閱患(huan)(huan)者(zhe)病(bing)歷并進一(yi)步詢(xun)問(wen)患(huan)(huan)者(zhe)情況(kuang)，明(ming)確患(huan)(huan)者(zhe)使(shi)用(yong)(yong)(yong)(yong)阿(a)(a)托伐(fa)他(ta)(ta)汀期間無(wu)(wu)劇(ju)烈運(yun)動或外傷史，亦無(wu)(wu)其(qi)他(ta)(ta)合并用(yong)(yong)(yong)(yong)藥。鑒于患(huan)(huan)者(zhe)發(fa)病(bing)時具有肌(ji)(ji)痛(tong)癥狀且肌(ji)(ji)酸(suan)激(ji)(ji)酶(mei)超(chao)過(guo)5倍正(zheng)常(chang)上(shang)限伴肌(ji)(ji)紅蛋白升高(gao)，無(wu)(wu)其(qi)他(ta)(ta)引起肌(ji)(ji)痛(tong)的病(bing)因(yin)和合并用(yong)(yong)(yong)(yong)藥，停(ting)藥后(hou)肌(ji)(ji)酸(suan)激(ji)(ji)酶(mei)降至正(zheng)常(chang)，使(shi)用(yong)(yong)(yong)(yong)Naranjo Scale評(ping)價阿(a)(a)托伐(fa)他(ta)(ta)汀與橫紋肌(ji)(ji)溶解不良反(fan)應相關(guan)性[8]，評(ping)分(fen)結果為7分(fen)（詳見表1），故(gu)考(kao)慮(lv)橫紋肌(ji)(ji)溶解很(hen)可能(neng)與使(shi)用(yong)(yong)(yong)(yong)阿(a)(a)托伐(fa)他(ta)(ta)汀相關(guan)。臨床(chuang)藥師建(jian)議(yi)繼(ji)續(xu)停(ting)用(yong)(yong)(yong)(yong)阿(a)(a)托伐(fa)他(ta)(ta)汀，進一(yi)步完善他(ta)(ta)汀類肌(ji)(ji)損傷相關(guan)基(ji)因(yin)OATP1B1 C521T基(ji)因(yin)型檢測(ce)，明(ming)確遺傳學(xue)因(yin)素對患(huan)(huan)者(zhe)肌(ji)(ji)損傷的影響(xiang)。考(kao)慮(lv)甲狀腺功(gong)能(neng)減退者(zhe)較易發(fa)生(sheng)他(ta)(ta)汀相關(guan)肌(ji)(ji)病(bing)，建(jian)議(yi)患(huan)(huan)者(zhe)完善甲狀腺功(gong)能(neng)檢測(ce)。
注：總(zong)分(fen)(fen)值(zhi)(zhi)(zhi)≥9分(fen)(fen)，表明(ming)該藥物與不良反應的因果關(guan)系為肯定(ding)的（definite），即(ji)具有(you)(you)客觀證據(ju)及定(ding)量檢測數據(ju)證實(shi)；總(zong)分(fen)(fen)值(zhi)(zhi)(zhi)5~8分(fen)(fen)，為很(hen)可能(neng)有(you)(you)關(guan)（probable），即(ji)具有(you)(you)客觀證據(ju)或定(ding)量檢測結果支持；總(zong)分(fen)(fen)值(zhi)(zhi)(zhi)1~4分(fen)(fen)，為可能(neng)有(you)(you)關(guan)（possible），即(ji)屬于(yu)既不能(neng)夠(gou)被(bei)充分(fen)(fen)證實(shi)，又不能(neng)夠(gou)被(bei)完全否定(ding)的情(qing)況；總(zong)分(fen)(fen)值(zhi)(zhi)(zhi)≤0，為可疑的（doubtful），即(ji)屬于(yu)偶然的或基本無關(guan)聯(lian)的情(qing)況。
主(zhu)治(zhi)醫(yi)師(shi)采納臨床藥師(shi)會診意見(jian)和建議(yi)，完善OTAP1B1 C521T基因(yin)型及甲狀腺功能檢(jian)測以明確病因(yin)，檢(jian)測結(jie)果為OATP1B1 C521T *1/ *1(TT，正常(chang)型)、甲狀腺功能正常(chang)。患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)予繼續停(ting)用他(ta)汀類降脂藥物(wu)，水(shui)化(hua)、利(li)尿、糾酸(suan)、激素抗(kang)炎等(deng)治(zhi)療。患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)雙側小(xiao)腿肌(ji)肉疼痛、腫脹較前(qian)緩解、瘀(yu)斑明顯減輕(qing)，復(fu)查肌(ji)酸(suan)激酶、血紅(hong)蛋白逐漸恢復(fu)正常(chang)（患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)入(ru)院期(qi)間主(zhu)要生化(hua)指標(biao)變化(hua)詳(xiang)見(jian)表2），后患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)部分小(xiao)腿皮膚(fu)有破潰，予間斷換藥。患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)病情平穩(wen)、可下地(di)活(huo)動(dong)后準予出(chu)院，囑(zhu)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)逐步下地(di)功能鍛(duan)煉(lian)，按需換藥，定期(qi)復(fu)查肌(ji)酸(suan)激酶、肌(ji)紅(hong)蛋白等(deng)生化(hua)指標(biao)，按醫(yi)囑(zhu)口服(fu)莫西沙星、邁之靈(ling)，酌情口服(fu)氨酚(fen)羥考酮止(zhi)痛，并繼續停(ting)用他(ta)汀類降脂藥物(wu)。
討論
他(ta)汀類(lei)肌(ji)(ji)損傷不(bu)(bu)(bu)良(liang)(liang)反應(ying)(ying)發生的(de)(de)機(ji)制尚不(bu)(bu)(bu)明(ming)確，影(ying)(ying)響(xiang)該不(bu)(bu)(bu)良(liang)(liang)反應(ying)(ying)發生的(de)(de)因(yin)素(su)較多。他(ta)汀類(lei)肌(ji)(ji)損傷不(bu)(bu)(bu)良(liang)(liang)反應(ying)(ying)隨劑量(liang)增(zeng)(zeng)大而增(zeng)(zeng)加(jia)，并且隨年齡的(de)(de)增(zeng)(zeng)長肌(ji)(ji)肉毒性(xing)相關癥狀(zhuang)加(jia)重(zhong)，由于肌(ji)(ji)痛(tong)、肌(ji)(ji)無力等癥狀(zhuang)還可能進(jin)一(yi)步造成患者(zhe)跌倒受(shou)傷、生物質(zhi)量(liang)降低等不(bu)(bu)(bu)利影(ying)(ying)響(xiang)。此外，低體重(zhong)、女性(xing)、代謝綜合征(zheng)（甲狀(zhuang)腺功能減退）、劇烈運動以及亞裔(yi)或非(fei)裔(yi)血統也是他(ta)汀類(lei)肌(ji)(ji)損傷的(de)(de)易患因(yin)素(su)[9]。
遺傳因素對于他汀類肌損傷不良反應的影響也是不容忽視的，目前最為明確的是SLCO1B1（編碼OATP1B1轉運蛋白）基因多態性對他汀類肌肉毒性的影響。SLCO1B1 C521T（rs 4149056）突(tu)變(bian)基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)攜(xie)帶(dai)(dai)(dai)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)類(lei)(lei)藥物(wu)清除率降低(di)，可能(neng)導致肌(ji)肉毒(du)性(xing)增(zeng)加。SLCO1B1基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)多(duo)(duo)態性(xing)的(de)(de)(de)影響對(dui)(dui)辛伐(fa)他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)已(yi)有(you)(you)高質(zhi)量證據支持[10]，對(dui)(dui)其(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)種(zhong)類(lei)(lei)的(de)(de)(de)他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)藥物(wu)也存在(zai)一(yi)定的(de)(de)(de)影響，但影響程度不(bu)同。使用(yong)(yong)辛伐(fa)他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)、匹伐(fa)他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)或阿(a)托伐(fa)他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)中，SLCO1B1 C521T基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)CC型(xing)(xing)(xing)攜(xie)帶(dai)(dai)(dai)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)血漿AUC顯著高于TT型(xing)(xing)(xing)攜(xie)帶(dai)(dai)(dai)者(zhe)(zhe)，而此差異并(bing)未出現在(zai)使用(yong)(yong)普伐(fa)他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)或瑞(rui)舒(shu)伐(fa)他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)中[11]。為(wei)(wei)此，對(dui)(dui)于使用(yong)(yong)辛伐(fa)他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)、匹伐(fa)他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)或阿(a)托伐(fa)他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)患(huan)者(zhe)(zhe)，SLCO1B1 C521T位(wei)(wei)點為(wei)(wei)開(kai)始用(yong)(yong)藥時的(de)(de)(de)首(shou)要檢(jian)測位(wei)(wei)點，若為(wei)(wei)突(tu)變(bian)基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)C攜(xie)帶(dai)(dai)(dai)者(zhe)(zhe)，應格外警(jing)惕肌(ji)損(sun)(sun)傷不(bu)良反應的(de)(de)(de)發(fa)生。但是(shi)，仍有(you)(you)部(bu)分如本病(bing)例(li)報告(gao)中所述(shu)患(huan)者(zhe)(zhe)不(bu)攜(xie)帶(dai)(dai)(dai)SLCO1B1 C521T突(tu)變(bian)基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)，也發(fa)生了(le)嚴重的(de)(de)(de)他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)相關(guan)肌(ji)損(sun)(sun)傷，提示SLCO1B1 C521T基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)型(xing)(xing)(xing)不(bu)能(neng)完(wan)全預測他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)類(lei)(lei)藥物(wu)的(de)(de)(de)肌(ji)肉毒(du)性(xing)，可能(neng)存在(zai)其(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)相關(guan)的(de)(de)(de)基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)突(tu)變(bian)。目前已(yi)有(you)(you)研究(jiu)(jiu)顯示[12][13][14][15][16][17][18]，SLCO1B1 G388A（rs2306283）、COQ2（rs4693075、rs6535454）、HTR7（rs1935349）、CYP3A5（*3A）、ABCB1（rs1045642）、HLA-DRB1（*04:06:01）、HTR3B（rs2276307）等基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)多(duo)(duo)態性(xing)也與他(ta)(ta)(ta)汀(ting)(ting)(ting)(ting)類(lei)(lei)的(de)(de)(de)肌(ji)肉毒(du)性(xing)相關(guan)，但相關(guan)證據尚不(bu)充足(zu)，尤其(qi)(qi)缺少中國人群(qun)的(de)(de)(de)研究(jiu)(jiu)數據，未來可針對(dui)(dui)此類(lei)(lei)問題展(zhan)開(kai)進一(yi)步研究(jiu)(jiu)。
對于因(yin)他(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)汀類不良反(fan)應導致停(ting)藥(yao)(yao)的(de)(de)患者，不推薦長(chang)期(qi)停(ting)藥(yao)(yao)，重新(xin)使用(yong)他(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)汀類降(jiang)脂(zhi)(zhi)的(de)(de)獲益高于不良反(fan)應風險(xian)。已有研(yan)究表明[19]，停(ting)用(yong)他(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)汀類藥(yao)(yao)物(wu)后血(xue)脂(zhi)(zhi)升(sheng)高甚至反(fan)跳，可使心血(xue)管事件及(ji)死亡率(lv)明顯(xian)增加。本病(bing)(bing)例報(bao)告(gao)中的(de)(de)患者高脂(zhi)(zhi)血(xue)癥(zheng)診斷明確，未(wei)來有繼續服(fu)用(yong)降(jiang)脂(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)物(wu)治療(liao)的(de)(de)必要，出院后需關注(zhu)血(xue)脂(zhi)(zhi)水(shui)平(ping)變化(hua)，換用(yong)肌(ji)損傷風險(xian)較低的(de)(de)普(pu)伐他(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)汀、瑞舒伐他(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)汀等，從小(xiao)劑量(liang)(liang)開(kai)始恢復他(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)汀類降(jiang)脂(zhi)(zhi)治療(liao)。若需要增加他(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)汀類藥(yao)(yao)物(wu)劑量(liang)(liang)時，可考慮在(zai)小(xiao)劑量(liang)(liang)他(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)汀類藥(yao)(yao)物(wu)治療(liao)的(de)(de)基(ji)礎上聯(lian)用(yong)依(yi)折麥布等其他(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)降(jiang)脂(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)，從而減(jian)少(shao)單獨他(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)汀類治療(liao)的(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)用(yong)量(liang)(liang)，減(jian)少(shao)相(xiang)關肌(ji)病(bing)(bing)的(de)(de)發生(sheng)風險(xian)。使用(yong)他(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)(ta)汀期(qi)間，還應密切監測血(xue)CK，如(ru)再發生(sheng)肌(ji)痛、肌(ji)無力等肌(ji)損傷癥(zheng)狀(zhuang)或生(sheng)化(hua)指標異(yi)常，應立(li)即停(ting)藥(yao)(yao)、及(ji)時就診。
總結
患者開(kai)始使(shi)用(yong)(yong)他(ta)(ta)(ta)(ta)汀(ting)類藥(yao)物治療時，可(ke)首先檢測(ce)是否攜帶易發(fa)(fa)生他(ta)(ta)(ta)(ta)汀(ting)類相(xiang)關肌(ji)(ji)損(sun)傷不(bu)良(liang)反(fan)應的(de)(de)(de)等位(wei)基(ji)因，對于攜帶者可(ke)優先選用(yong)(yong)肌(ji)(ji)損(sun)傷發(fa)(fa)生率(lv)較低的(de)(de)(de)普伐他(ta)(ta)(ta)(ta)汀(ting)或瑞(rui)舒伐他(ta)(ta)(ta)(ta)汀(ting)等，同時采取更為積(ji)極的(de)(de)(de)肌(ji)(ji)酸激酶監測(ce)，從(cong)而(er)降低他(ta)(ta)(ta)(ta)汀(ting)類相(xiang)關肌(ji)(ji)損(sun)傷的(de)(de)(de)發(fa)(fa)生。此外(wai)，大規模基(ji)于中(zhong)國人(ren)(ren)群(qun)的(de)(de)(de)他(ta)(ta)(ta)(ta)汀(ting)類相(xiang)關肌(ji)(ji)損(sun)傷不(bu)良(liang)反(fan)應的(de)(de)(de)藥(yao)物基(ji)因組學研究有待開(kai)展，從(cong)而(er)發(fa)(fa)現能夠預測(ce)中(zhong)國人(ren)(ren)群(qun)不(bu)良(liang)反(fan)應發(fa)(fa)生的(de)(de)(de)新基(ji)因型，進(jin)而(er)制定更加適合(he)中(zhong)國人(ren)(ren)群(qun)的(de)(de)(de)他(ta)(ta)(ta)(ta)汀(ting)類藥(yao)物精準用(yong)(yong)藥(yao)指(zhi)南，為他(ta)(ta)(ta)(ta)汀(ting)類藥(yao)物的(de)(de)(de)安全使(shi)用(yong)(yong)提供更有針對性的(de)(de)(de)個體化指(zhi)導。
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文章(zhang)來源：個藥聯盟
作者：母光(guang)妍，向倩，胡琨，崔一(yi)民*（北(bei)京(jing)大學(xue)第(di)一(yi)醫院藥劑科，北(bei)京(jing)，100032）