文章來(lai)源：個(ge)藥(yao)聯盟
作者：劉朝(chao)暉，阜外醫院實驗(yan)診斷(duan)中心
本文(wen)分(fen)享三則病例，進一(yi)步(bu)討論氯吡格(ge)雷(lei)用藥(yao)基因檢測在(zai)輔助臨(lin)床診療(liao)過程中所發揮(hui)的優勢和局限性。
Number1
基因型檢測（慢代謝）指導臨床抗血栓治療的成功案例
患者，男，69歲。
1) 病史：
2016年2月入院被診斷(duan)為冠心(xin)病、急性(xing)非ST段抬高(gao)型(xing)心(xin)肌梗死、心(xin)功能Ⅰ級（NYHA分級）、高(gao)血(xue)壓病3級（極(ji)高(gao)危(wei)）。行經皮冠狀動脈介入治療（PCI），于(yu)左回旋支（LCX）中段放(fang)入1個支架。
2) 危險(xian)因(yin)素：
高脂血癥(zheng)8年(nian)(nian)，吸煙史長達40年(nian)(nian)（8支/天(tian)），飲酒(jiu)史20年(nian)(nian)（50g/天(tian)）。
3) 第一次術后用(yong)藥：
標準雙聯抗血小板治(zhi)療(liao)（阿(a)司匹林100mgqd、波(bo)立維75mgqd）、阿(a)托(tuo)伐他汀鈣片(pian)(pian)20mgqn、泮托(tuo)拉唑鈉腸(chang)溶膠囊40mgbid、單硝酸異山梨(li)酯(zhi)片(pian)(pian)20mgbid、苯磺(huang)酸氨氯地(di)平片(pian)(pian)5mgqd、富(fu)馬酸比索洛爾片(pian)(pian)5mgqd、培哚(duo)普(pu)利片(pian)(pian)6mgqd。
4) 第一次(ci)預(yu)后：
第一次PCI術后(hou)反復出現(xian)胸悶(men)憋(bie)氣，持續(xu)數(shu)秒鐘(zhong)可自行緩解。半年(nian)(nian)后(hou)胸悶(men)程度加(jia)重，每次持續(xu)數(shu)分鐘(zhong)。2016年(nian)(nian)9月(yue)再次行PCI術，于左前降(jiang)支（LAD）、第一對角支（LAD-D1）各放入(ru)1個(ge)支架(jia)，冠狀(zhuang)動脈造影(ying)顯示左旋(xuan)支近段(duan)原(yuan)支架(jia)通暢。
由(you)于(yu)患者(zhe)頻繁的不良心血(xue)管事件，檢測(ce)CYP2C19基因(yin)型(xing)為*2/*2，慢(man)代(dai)謝型(xing)；血(xue)栓彈(dan)力(li)圖結果顯示氯(lv)吡格雷抗血(xue)小板(ban)治療效(xiao)果臨(lin)床可接受（血(xue)小板(ban)ADP抑(yi)制率(lv)35%），阿司匹林治療效(xiao)果正常（AA抑(yi)制率(lv)100%）。
5) 第二(er)次(ci)術后用藥：
因考慮血栓彈力圖結果臨床可接受，仍維持了標準的(de)雙聯(lian)抗血小板治療(liao)（阿司匹林100mgqd、波立維75mgqd）
6) 第二(er)次(ci)預后：
第(di)二次PCI術(shu)后間歇胸(xiong)(xiong)痛(tong)，持續數分鐘可緩解，含服(fu)硝(xiao)酸甘油有效；術(shu)后第(di)4天(tian)出現胸(xiong)(xiong)前區疼(teng)痛(tong)、胸(xiong)(xiong)悶、無力，持續不緩解。急(ji)(ji)診入(ru)院(yuan)被診斷為(wei)亞急(ji)(ji)性冠(guan)狀(zhuang)動(dong)脈(mo)支(zhi)架(jia)內血(xue)栓形成。遂行(xing)急(ji)(ji)診PCI術(shu)，冠(guan)狀(zhuang)動(dong)脈(mo)造影(ying)顯示LAD中(zhong)段100%支(zhi)架(jia)內狹窄，LAD-D1 100%支(zhi)架(jia)內狹窄，采用球囊治(zhi)療，欣(xin)維寧(ning)持續泵入(ru)24h。LCX原支(zhi)架(jia)通暢。但3天(tian)后因患(huan)者主訴劍(jian)突(tu)下堵塞感，再次行(xing)PCI術(shu)，冠(guan)狀(zhuang)動(dong)脈(mo)造影(ying)見LAD、D1原支(zhi)架(jia)內通暢可見夾(jia)層、LCX原支(zhi)架(jia)血(xue)栓影(ying)、LCX原支(zhi)架(jia)通暢繼(ji)續，遂繼(ji)續加強抗血(xue)小板藥(yao)物治(zhi)療。
7) 調整(zheng)用藥方案：
換用新型P2Y12受體抑制劑—替格(ge)(ge)瑞洛和(he)阿司(si)匹林(lin)(lin)雙聯抗血(xue)小(xiao)(xiao)(xiao)板治療（替格(ge)(ge)瑞洛90mgbid、阿司(si)匹林(lin)(lin)100mgqd），患(huan)者血(xue)栓(shuan)彈力圖結果顯示(shi)替格(ge)(ge)瑞洛和(he)阿司(si)匹林(lin)(lin)抗血(xue)小(xiao)(xiao)(xiao)板治療效(xiao)果均達(da)標（血(xue)小(xiao)(xiao)(xiao)板ADP抑制率(lv)85%，AA抑制率(lv)96%）。調藥后病情(qing)穩定(ding)，無不良事(shi)件發生。
8) 病(bing)例總結：
對于氯(lv)吡格(ge)(ge)雷基(ji)因型為慢代謝(xie)的(de)患者，依據(ju)臨床(chuang)藥物遺傳學應用(yong)協會（CPIC）最新(xin)指南（2013版）的(de)建議(yi)，是將氯(lv)吡格(ge)(ge)雷更換為其它(ta)抗血(xue)小板藥物（如替格(ge)(ge)瑞洛，普拉格(ge)(ge)雷），從而(er)減(jian)少PCI術(shu)后的(de)不(bu)良心(xin)血(xue)管(guan)病事件(jian)的(de)風險。若臨床(chuang)能夠(gou)在(zai)第二次術(shu)后用(yong)藥時，綜合血(xue)栓(shuan)彈力圖(tu)和氯(lv)吡格(ge)(ge)雷基(ji)因型的(de)結果(guo)及時調整患者抗血(xue)小板用(yong)藥，或(huo)許能夠(gou)避免(mian)第二次術(shu)后血(xue)栓(shuan)事件(jian)的(de)發生。這不(bu)僅(jin)可以減(jian)少病人(ren)短時間內二次手術(shu)的(de)心(xin)理和身(shen)體負擔，更可以節(jie)約病人(ren)的(de)醫療支(zhi)出和節(jie)省緊張的(de)醫療資源(yuan)。
Number2
基因型檢測（中代謝）指導臨床抗血栓治療的“進”與“退”
患者，女(nv)，56歲(sui)。
1) 病(bing)史：
2014年3月入(ru)院(yuan)被診斷為冠心病(bing)，勞力+自發(fa)型心絞痛，高(gao)(gao)血壓(ya)3級(ji)（極高(gao)(gao)危）。陣(zhen)發(fa)胸(xiong)痛1年多，冠脈CT顯(xian)示(shi)右冠狀動脈（RCA）遠段中度狹(xia)窄，遂行PCI術(shu)，于RCA放入(ru)2個支架。住院(yuan)期(qi)間血栓(shuan)彈力圖結(jie)果顯(xian)示(shi)血小板(ban)ADP抑(yi)制率(lv)0%，AA抑(yi)制率(lv)0%。臨床懷疑(yi)血栓(shuan)彈力圖結(jie)果異常，但并(bing)未復查。
2) 危險因素：
高(gao)血(xue)壓10年(nian)、高(gao)脂血(xue)癥5年(nian)、2型糖尿病10年(nian)。
3) 第一次術(shu)后用藥：
標準雙(shuang)聯抗(kang)血小(xiao)板治(zhi)療（阿司匹林100mgqd、波立維75mgqd）、單硝(xiao)酸(suan)異山(shan)梨酯片30mgqd8am、琥珀酸(suan)美(mei)托(tuo)洛爾緩釋片23.75mgqd8am、替(ti)米(mi)沙坦片40mgqd、西(xi)尼地平片5mgqd、鹽酸(suan)曲美(mei)他(ta)嗪(qin)片20mgtid、泮托(tuo)拉唑(zuo)鈉(na)腸溶(rong)膠囊40mgbid、依卡(ka)倍(bei)特鈉(na)顆粒1gbid、瑞(rui)格列奈(nai)片1mgtid、瑞(rui)托(tuo)伐(fa)他(ta)汀鈣(gai)10mgqn。
4) 第(di)一(yi)次預后：
患者術后(hou)半年后(hou)出現背部疼痛伴氣短(duan)，多勞力(li)或(huo)情緒激(ji)動時(shi)出現，服用速效救心丸見效1-2分鐘緩解。2014年11月再(zai)次入院，冠狀(zhuang)動脈造影(ying)術顯示(shi)血管(guan)通暢。
由(you)于(yu)患者頻繁的不(bu)良心血(xue)管事件(jian)，檢測CYP2C19基因(yin)型(xing)為(wei)*1/*2，中(zhong)代謝型(xing)；血(xue)栓彈(dan)力圖結果(guo)顯(xian)示氯吡格(ge)雷抗血(xue)小板(ban)治療效(xiao)果(guo)差（血(xue)小板(ban)ADP抑制(zhi)率(lv)0%），阿司(si)匹林治療效(xiao)果(guo)正常(chang)（AA抑制(zhi)率(lv)76%）。
5) 第一次調整用藥方案：
2014年11月底，調整抗血小板藥物更(geng)換為替格瑞(rui)洛(luo)（90mg bid），2014年12月初血栓彈力圖(tu)結果(guo)顯示替格瑞(rui)洛(luo)和阿司匹(pi)林(lin)抗血小板治療(liao)效果(guo)均(jun)達標(biao)（血小板ADP抑制率78.6%，AA抑制率100%）。調藥后(hou)病情穩定(ding)，遂出院(yuan)。
6) 第二次預后：
患(huan)(huan)者服用替格瑞洛期間，間斷出現過(guo)瘀斑，有時可見(jian)鼻出血。患(huan)(huan)者晨起時發(fa)生(sheng)嘔(ou)吐，意(yi)識(shi)不清(qing)醒，就(jiu)診于當地醫(yi)院，將替格瑞洛減至45mgbid。2015年9月來我院行冠狀動脈(mo)(mo)造影術，顯示(shi)左冠狀動脈(mo)(mo)主(zhu)干(gan)（LM）開口50%狹(xia)窄，LAD中(zhong)段斑塊，RCA中(zhong)段狹(xia)窄50%支(zhi)架內。血栓(shuan)彈力圖結果(guo)顯示(shi)ADP抑制率95%，AA抑制率51.5%。
7) 第二次調整用藥方案：
由(you)于患(huan)者介(jie)入術后已服用抗血小板藥(yao)(yao)物持續(xu)1年半(ban)，停用替格瑞洛，繼續(xu)其(qi)他藥(yao)(yao)物治療。
8) 病例總結(jie)：
對(dui)于(yu)氯吡(bi)(bi)格(ge)雷基因型為(wei)中(zhong)代謝的患者，依據臨(lin)床藥物(wu)遺(yi)傳學應用(yong)協會（CPIC）最(zui)新指南（2013版）的建議，是(shi)將(jiang)氯吡(bi)(bi)格(ge)雷更(geng)換(huan)為(wei)其(qi)它(ta)抗(kang)血小板(ban)藥物(wu)（如替格(ge)瑞(rui)洛，普拉(la)格(ge)雷），但對(dui)于(yu)安(an)全(quan)性終點事件（出血）應在調整或更(geng)換(huan)用(yong)藥前充分評(ping)估(gu)。因此，對(dui)于(yu)氯吡(bi)(bi)格(ge)雷基因型為(wei)中(zhong)代謝的患者，是(shi)采用(yong)維持原劑量(liang)，增加(jia)劑量(liang)，換(huan)藥，還是(shi)三(san)聯抗(kang)血小板(ban)治療，還有待進一步探(tan)討。
Number3
基因型檢測（快代謝）指導臨床抗血栓治療一定有效嗎？
患者，男，51歲。
1) 病史(shi)：
2004年3月突發胸(xiong)(xiong)痛，被診斷(duan)為急性(xing)下壁(bi)心梗，溶(rong)栓治療后行(xing)PCI術；2007年12月因胸(xiong)(xiong)悶憋氣(qi)，住院一次仍維持藥物治療；2008年12月再次出現上述情況，入住我院后被診斷(duan)為冠(guan)心病、陳(chen)舊性(xing)下壁(bi)心梗、PCI術后、心功能Ⅰ級(Killip分級)。遂行(xing)PCI術，于(yu)RCA中(zhong)段、RCA-PDA、LAD中(zhong)段各放入1個(ge)支(zhi)架。
2) 危險因(yin)素：
高脂(zhi)血(xue)癥10年(nian)，吸(xi)煙史(shi)長達30年(nian)（20支/天）。
3) 第一次術后(hou)用藥：
標準雙聯抗(kang)血小板治療（阿司(si)匹(pi)林100mgqd、波立維(wei)75mgqd）、瑞德明40mgqd、合(he)心爽(shuang)30mgqd、倍他樂(le)克片25mgbid、阿樂(le)10mgqn、通心絡0.52gtid、銀杏葉膠囊0.5gtid。
4) 第一次預后：
8年后(hou)，2016年1月上旬因(yin)胸痛(tong)胸悶，后(hou)背部放散就診于(yu)(yu)其他醫院，冠狀動脈造(zao)影提示(shi)三支(zhi)病變(bian)，LAD開口90%狹(xia)窄(zhai)、中段100%狹(xia)窄(zhai)，RCA支(zhi)架內100%狹(xia)窄(zhai)，LCX70-85%狹(xia)窄(zhai)，未行PCI術(shu)。2016年1月下旬，急診入(ru)(ru)院行PCI術(shu)，在IABP支(zhi)持下于(yu)(yu)RCA放入(ru)(ru)1個支(zhi)架；術(shu)后(hou)當(dang)晚21點(dian)患者(zhe)再發胸痛(tong)，再次行PCI術(shu)，于(yu)(yu)LAD放入(ru)(ru)1個支(zhi)架。
5) 調整(zheng)用(yong)藥方案：
考慮患(huan)者(zhe)頻繁胸痛，冠狀動脈(mo)三支病(bing)變，在2016年(nian)1月急(ji)診入院時立(li)即更換為新型P2Y12受體抑(yi)制(zhi)劑—替(ti)格(ge)瑞洛和阿(a)(a)(a)司(si)匹(pi)林雙聯抗(kang)血小(xiao)板(ban)治療（替(ti)格(ge)瑞洛90mgbid、阿(a)(a)(a)司(si)匹(pi)林100mgqd）。換藥后(hou)的血栓彈力圖結果也證(zheng)實了替(ti)格(ge)瑞洛和阿(a)(a)(a)司(si)匹(pi)林抗(kang)血小(xiao)板(ban)治療效果均達標(biao)（血小(xiao)板(ban)ADP抑(yi)制(zhi)率86.4%，AA抑(yi)制(zhi)率93.4%）然(ran)而(er)，患(huan)者(zhe)術后(hou)檢測CYP2C19基因(yin)型結果正(zheng)常，為*1/*1，快代謝型。調(diao)藥后(hou)病(bing)情穩定，遂出(chu)院。
6) 第二次預后(hou)：
2016年5月底入(ru)院例行(xing)PCI術后(hou)(hou)復查，行(xing)PCI術，于LAD中段(duan)、LAD-D1各放(fang)入(ru)1個支架，但LAD近(jin)段(duan)原支架暢通，RCA中段(duan)狹(xia)窄80%，采用球囊擴張治(zhi)療。患(huan)者(zhe)術前檢測易栓三項結果顯(xian)示，AT-Ⅲ活性120%，PS活性155%，PC活性148%，其他凝血(xue)指(zhi)標正常；術后(hou)(hou)檢測血(xue)栓彈力圖結果顯(xian)示ADP抑(yi)制(zhi)率100%，AA抑(yi)制(zhi)率100%，提示血(xue)小(xiao)(xiao)板(ban)(ban)功(gong)能學檢查正常。所(suo)以，仍維持替格瑞洛和阿司(si)匹林雙聯抗血(xue)小(xiao)(xiao)板(ban)(ban)治(zhi)療方(fang)案。患(huan)者(zhe)病(bing)情穩定(ding)后(hou)(hou)，出院。
7) 病例總結(jie)：
對于氯(lv)吡(bi)格(ge)雷基因型為(wei)快代謝的(de)患者，依據臨床藥物遺(yi)傳學應(ying)用協(xie)會（CPIC）最新指(zhi)南(nan)（2013版）的(de)建議(yi)，應(ying)遵照(zhao)氯(lv)吡(bi)格(ge)雷說(shuo)明書所推薦的(de)劑量(liang)，不(bu)(bu)需(xu)要換藥。但(dan)對于此(ci)例病人，盡(jin)管(guan)在第二次(ci)PCI術(shu)后(hou)，已經將氯(lv)吡(bi)格(ge)雷更(geng)換為(wei)替格(ge)瑞洛，而且血小(xiao)板和凝血功能(neng)學檢測均未提(ti)示有血栓的(de)風險，但(dan)仍(reng)然進(jin)行(xing)了第三次(ci)介入治(zhi)療。這由此(ci)提(ti)示我們，對于反復進(jin)行(xing)介入治(zhi)療的(de)患者，除了從基因，血小(xiao)板，凝血等(deng)方面分析，還應(ying)考(kao)慮其他因素(su)（如自身抗體，介入手術(shu)等(deng)）對不(bu)(bu)良事(shi)件(jian)的(de)影(ying)響。
Number4
臨床實踐經驗
1) 慢(man)代謝危(wei)急值提醒
對于氯吡格雷基因(yin)檢(jian)測結果為慢(man)代謝的患(huan)者，我們會在(zai)第一時間電話通知(zhi)臨床并(bing)告知(zhi)患(huan)者基因(yin)異常結果。從而(er)達(da)到提醒醫生重點(dian)關注(zhu)此類患(huan)者，并(bing)幫助臨床制定個體(ti)化抗血小板治(zhi)療方案。
2) 臨(lin)床溝(gou)通
通過有計劃的開(kai)展繼續教育(yu)，病(bing)房(fang)宣(xuan)講，電話咨詢，調(diao)查問卷等多種(zhong)形(xing)式，我(wo)們始終保持與(yu)臨(lin)床緊密溝通。以求了(le)解各個病(bing)房(fang)對基因項目的開(kai)單原則(ze)，抽血時間，調(diao)藥策略，以及相關臨(lin)床問題。
3) 開(kai)單(dan)重復(fu)提醒
對于(yu)多次入院(yuan)的(de)(de)患者(zhe)，我(wo)們聯合我(wo)院(yuan)信息中心在醫(yi)生工作站(zhan)設(she)置了(le)基因(yin)檢(jian)測(ce)項目開(kai)單重復提醒功能，對于(yu)曾在本院(yuan)做過基因(yin)檢(jian)測(ce)的(de)(de)患者(zhe)，系(xi)統自動彈(dan)出(chu)歷史結(jie)果告知臨(lin)(lin)床(chuang)。一方面可以(yi)協(xie)助臨(lin)(lin)床(chuang)更早(zao)干預，另(ling)一方面為患者(zhe)節省了(le)二(er)次檢(jian)查的(de)(de)費用(yong)。
總結
目前尚(shang)不(bu)推薦對(dui)所有(you)的冠心(xin)病(bing)(bing)患(huan)者進行常規的基因(yin)檢(jian)測，臨(lin)床上絕大多(duo)數服用(yong)氯(lv)(lv)(lv)吡(bi)(bi)格(ge)(ge)雷(lei)的患(huan)者臨(lin)床療效非常顯著(zhu)，因(yin)此對(dui)需要(yao)進行氯(lv)(lv)(lv)吡(bi)(bi)格(ge)(ge)雷(lei)基因(yin)檢(jian)測的患(huan)者需要(yao)一定(ding)的選擇性。對(dui)于癥狀(zhuang)持續發作(zuo)，心(xin)血(xue)管(guan)風險不(bu)斷增(zeng)加，而(er)且預后較差(cha)的患(huan)者，包括對(dui)接受風險高的廣泛冠狀(zhuang)動脈病(bing)(bing)變和復雜病(bing)(bing)變形PCI治療的患(huan)者，在(zai)開(kai)始用(yong)氯(lv)(lv)(lv)吡(bi)(bi)格(ge)(ge)雷(lei)之前，可(ke)以應(ying)考慮進行基因(yin)檢(jian)測，有(you)助于明確是否(fou)存在(zai)攜(xie)帶氯(lv)(lv)(lv)吡(bi)(bi)格(ge)(ge)雷(lei)低功能(neng)代(dai)謝基因(yin)。
我(wo)中心開展基因(yin)(yin)檢測始終保(bao)持從臨(lin)(lin)床(chuang)和科研兩方(fang)面(mian)考(kao)慮問題。一是從臨(lin)(lin)床(chuang)工(gong)作入手，站(zhan)在臨(lin)(lin)床(chuang)醫生(sheng)和患者的(de)(de)(de)角度上，從如(ru)何能夠讓(rang)醫生(sheng)更加(jia)理解基因(yin)(yin)檢測的(de)(de)(de)意義并運用到病(bing)人身上，最終使病(bing)人獲益的(de)(de)(de)層面(mian)，從而(er)實現科室的(de)(de)(de)自我(wo)價值。另一方(fang)面(mian)，則需(xu)要收(shou)集多方(fang)面(mian)多角度的(de)(de)(de)的(de)(de)(de)臨(lin)(lin)床(chuang)信息(xi)，主要包(bao)括血(xue)小板功能學指(zhi)標、基因(yin)(yin)位點信息(xi)、血(xue)液(ye)常規項(xiang)目檢驗(yan)(yan)信息(xi)、特(te)殊項(xiang)目檢驗(yan)(yan)結果（如(ru)自身抗(kang)體檢測等(deng)）、隨訪信息(xi)、介入手術信息(xi)等(deng)等(deng)，以期運用這些(xie)要素建(jian)立抗(kang)血(xue)小板個體化治療的(de)(de)(de)風險預測模型(xing)，從而(er)幫助臨(lin)(lin)床(chuang)篩查高危患者，制定更加(jia)合理的(de)(de)(de)個體化抗(kang)血(xue)小板治療策略。