阿(a)爾(er)茨海默病(bing)(bing)（Alzheimer’s disease，AD）是(shi)一種嚴重影響老年(nian)人生(sheng)活質量的(de)中(zhong)樞神經(jing)系統退行性疾病(bing)(bing)，隨時間(jian)推移呈(cheng)不可逆性進展，是(shi)老年(nian)人失能和死亡的(de)主(zhu)要(yao)原(yuan)因之一，對家庭(ting)及社(she)會構成巨大負擔。中(zhong)國年(nian)齡≥60歲老年(nian)人中(zhong)，AD患(huan)病(bing)(bing)率(lv)為(wei)3.9%，相(xiang)當于有(you)983萬患(huan)有(you)AD。1月9日，據國家藥品監督管理局(ju)消息，全球首款AD靶向藥「侖(lun)卡奈單(dan)抗」在(zai)中(zhong)國獲(huo)批(pi)，適(shi)應(ying)癥(zheng)為(wei)治療由AD引起的(de)輕度(du)認知(zhi)障礙和阿(a)爾(er)茨海默病(bing)(bing)輕度(du)癡呆。近期已經(jing)在(zai)國內上市。
來源于NMPA官網
倉卡奈單抗簡介
侖卡奈單抗是(shi)美國食品藥(yao)品管理局（FDA）2023年(nian)1月批準的(de)有史以來第二種(zhong)治療AD的(de)藥(yao)物，是(shi)全球首個針對AD病(bing)因源(yuan)頭的(de)突(tu)破性靶向藥(yao)物，旨在從根(gen)本上解決病(bing)因，減緩認(ren)(ren)知能力下(xia)降(jiang)。在開始(shi)治療之前，確認(ren)(ren)存在β淀粉樣(yang)蛋白(bai)(Aβ)病(bing)理。建議劑量為10mg/kg，必須稀釋(250mL 0.9%氯化鈉注射液)，通過末端低蛋白(bai)結合0.2微米在線過濾(lv)器(qi)，靜脈輸(shu)注約(yue)1小時(shi)；每兩周一次。據(ju)此(ci)測算，一個體(ti)重為60千克的(de)患(huan)者需要的(de)藥(yao)量為600mg，約(yue)3瓶藥(yao)物，單次使用(yong)花費約(yue)7500元(yuan)，月治療費用(yong)約(yue)為1.5萬元(yuan)，年(nian)治療費用(yong)約(yue)18萬元(yuan)。
樂意(yi)保®（侖卡奈單抗）
侖(lun)卡奈單抗作用機(ji)制
侖卡奈單抗使用前需要評估
評(ping)估患者是否適合用侖(lun)卡奈單抗，以下(xia)為其評(ping)估步驟：
①患者有認知(zhi)下降癥狀，并(bing)通過神經心(xin)理(li)評估確定是(shi)早期患者，侖卡奈單抗對認知(zhi)功能完全(quan)正常或 AD 晚(wan)期患者無效；
②病史、體格(ge)檢查、血液和頭(tou)顱磁共振（MRI）檢測提(ti)示認知障礙可能是AD引起的(de)，并排除其它禁(jin)忌(ji)癥；
③通過腦正(zheng)電子發射計算機斷層顯像(xiang)（PET-CT）或腦脊液檢測確診(zhen)AD；
④ApoE基因型檢(jian)測(ce)評估(gu)副作用風險(xian)
ApoE ε4 等位(wei)基(ji)因純合(he)子(zi)患者(zhe)的(de)(de)淀(dian)粉(fen)樣蛋白相關影像學異(yi)常（Amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）發生率高(gao)于該基(ji)因雜(za)合(he)子(zi)和未(wei)攜帶該基(ji)因的(de)(de)患者(zhe)，包括有癥狀(zhuang)、嚴重(zhong)和重(zhong)度ARIA。處方(fang)信息(xi)指出，在開(kai)始進行治療之(zhi)前應進行 ApoE ε4 基(ji)因檢(jian)測，以(yi)了解發生 ARIA 的(de)(de)風險。
ApoE基因型與ARIA的相關性
現有研(yan)究(jiu)表明，ApoE基(ji)因(yin)(yin)(yin)突變(bian)是散發(fa)(fa)型或晚發(fa)(fa)型阿(a)爾茨海默(mo)病（LOAD）當(dang)前最明確的(de)(de)(de)遺傳學危險(xian)(xian)(xian)因(yin)(yin)(yin)素(su)[1]。人(ren)類(lei)ApoE基(ji)因(yin)(yin)(yin)存在3種(zhong)多(duo)態等(deng)(deng)位(wei)基(ji)因(yin)(yin)(yin)——ε2、ε3和ε4，其全(quan)球人(ren)群頻(pin)率分別為8.4%、77.9%和13.7%。然而，值得注意的(de)(de)(de)是，在AD患者(zhe)(zhe)中ε4等(deng)(deng)位(wei)基(ji)因(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)頻(pin)率顯(xian)著增加至40%。多(duo)項研(yan)究(jiu)證明，當(dang)發(fa)(fa)生ApoE ε4雜合(he)突變(bian)（攜(xie)(xie)帶(dai)1個ApoE ε4等(deng)(deng)位(wei)基(ji)因(yin)(yin)(yin)）時，AD風(feng)(feng)險(xian)(xian)(xian)可增加至2-3倍；而發(fa)(fa)生ApoE ε4純合(he)突變(bian)（攜(xie)(xie)帶(dai)2個ApoE ε4等(deng)(deng)位(wei)基(ji)因(yin)(yin)(yin)）時，AD風(feng)(feng)險(xian)(xian)(xian)可進一步增加至8-12倍[2-4]。無(wu)獨有偶，ApoE基(ji)因(yin)(yin)(yin)突變(bian)對(dui)使(shi)用阿(a)爾茨海默(mo)病單抗藥-侖卡奈單抗后發(fa)(fa)生ARIA的(de)(de)(de)風(feng)(feng)險(xian)(xian)(xian)也有重(zhong)要影響。在CLARITY AD試驗中，68.9%的(de)(de)(de)患者(zhe)(zhe)攜(xie)(xie)帶(dai)至少一個ApoE ε4等(deng)(deng)位(wei)基(ji)因(yin)(yin)(yin)，其中53.1%的(de)(de)(de)患者(zhe)(zhe)為ApoE ε4雜合(he)子(zi)，15.8%為ApoE ε4純合(he)子(zi)[5]。如表1所示[5]，ApoE ε4攜(xie)(xie)帶(dai)者(zhe)(zhe)（尤其是純合(he)子(zi)）發(fa)(fa)生ARIA-E、有癥狀(zhuang)的(de)(de)(de)ARIA-E和ARIA-H的(de)(de)(de)風(feng)(feng)險(xian)(xian)(xian)較高。此外，ApoE4攜(xie)(xie)帶(dai)者(zhe)(zhe)發(fa)(fa)生腦淀(dian)粉(fen)樣血管病相關炎癥/淀(dian)粉(fen)樣β蛋白相關血管炎（Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation/amyloid beta-related angiitis, CAA-ri/ABRA）的(de)(de)(de)風(feng)(feng)險(xian)(xian)(xian)也增加，而CAA-ri/ABRA同時又是ARIA的(de)(de)(de)危險(xian)(xian)(xian)因(yin)(yin)(yin)素(su)[6]。
ApoE基因型與AD的相關性
研究表明，ApoE基(ji)(ji)因(yin)的(de)不同等位(wei)基(ji)(ji)因(yin)與AD之間存(cun)在關聯。擁(yong)有(you)ApoE ε4等位(wei)基(ji)(ji)因(yin)的(de)人患上AD的(de)風險較(jiao)高，而ApoE ε2等位(wei)基(ji)(ji)因(yin)則與較(jiao)低(di)風險相關。ApoE ε3則處于中間地位(wei)。
ApoE基(ji)(ji)因(yin)的多態(tai)性影(ying)響著不同個體(ti)患(huan)AD的差異。研究表明，ApoE ε4基(ji)(ji)因(yin)型人(ren)群患(huan)病(bing)(bing)年齡可(ke)能提前近20年。因(yin)此(ci)，通過ApoE基(ji)(ji)因(yin)檢測(ce)能夠預(yu)測(ce)患(huan)者AD的發病(bing)(bing)風(feng)險，并且能夠對高風(feng)險人(ren)群進行及(ji)早地干預(yu)，避(bi)免該(gai)類疾病(bing)(bing)的發生。
《Nature Medicine》上發表(biao)了(le)一(yi)篇重要(yao)(yao)論文，將ApoE 推到一(yi)個更重要(yao)(yao)的(de)地位。該(gai)研究揭示了(le)攜帶兩個ApoE ε4等(deng)(deng)位基因(yin)對(dui)個體AD起到的(de)獨特作(zuo)用(yong)。研究結果表(biao)明，ApoE ε4等(deng)(deng)位基因(yin)不僅是AD的(de)風(feng)險基因(yin)，更應被視(shi)為一(yi)種致病基因(yin)。ApoE ε4純(chun)合完(wan)全滿足(zu)遺傳(chuan)性(xing)AD的(de)三大主要(yao)(yao)特征，即近乎完(wan)全的(de)疾病外顯率、癥狀發作(zuo)年齡(ling)的(de)可(ke)預(yu)測(ce)性(xing)、病理/生(sheng)物標志物/臨床表(biao)現的(de)可(ke)預(yu)測(ce)變化。
總 結
阿爾茨(ci)海(hai)默病(bing)新藥不斷(duan)(duan)上市，為(wei)疾病(bing)治(zhi)療帶了新的希(xi)望。伴隨著(zhu)藥物上市，各種(zhong)AD檢(jian)(jian)測技術也(ye)在不斷(duan)(duan)走進(jin)大眾視野。其中基(ji)因檢(jian)(jian)測能為(wei)這類患(huan)者的臨床診療提供強(qiang)有(you)力(li)的支(zhi)持，在輔(fu)助(zhu)(zhu)診斷(duan)(duan)、患(huan)病(bing)風險評(ping)估、用藥安全等(deng)多環節發揮多種(zhong)多樣的價值。芝友醫療的ApoE基(ji)因檢(jian)(jian)測試劑(ji)，為(wei)阿爾茨(ci)海(hai)默病(bing)的輔(fu)助(zhu)(zhu)診斷(duan)(duan)，用藥安全添磚加瓦，為(wei)共同防治(zhi)AD貢獻力(li)量！
參考(kao)文獻：
[1] Liu CC, Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy [published correction appears in Nat Rev Neurol. 2013. doi: 10.1038/nmeurol.2013.32. Liu, Chia-Chan [corrected to Liu, Chia-Chen]]. 2013;9(2):106-118.
[2] Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA. 1997;278(16):1349-1356.
[3] Slooter AJ, Cruts M, Hofman A, et al. The impact of APOE on myocardial infarction, stroke, and dementia: the Rotterdam Study. Neurology. 2004;62(7):1196-1198. doi:10.1212/01.wnl.0000118302.66674.e1.